[连载8]脑胶质瘤的溶瘤病毒治疗-天然溶瘤病毒｜刘福生《脑胶质瘤基础与临床研究》
第八章：脑胶质瘤的溶瘤病毒治疗
病毒与肿瘤的关系十分密切. 一方面，人类一些肿瘤的发生与病毒感染有关. 病毒通过表达蛋白或 携带遗传调控元件. 干扰正常细胞周期进程. 促进细胞转化. 导致细胞获得无限增殖能力而生发成为肿 瘤，但另一方面. 肿瘤细胞在获得增殖优势的同时也丧失了其内在重要的防御机制. 使病毒在细胞内的复制能够顺利完成. 另外. 肿瘤细胞表面病毒受体的高表达等也使肿瘤细胞更加容易受到病毒的感 . 这些都使病毒特异性杀伤肿瘤成为可能.
病毒溶瘤现象的发现可以追溯到 19 世纪中叶. 缘于病毒感 后肿瘤消退的临床观察. 病例大多是罹患血液系统恶性肿瘤如白血病或淋巴瘤的患者. 免疫功能低下. 病情进程中又感了病毒. 观察发现. 病毒感可使肿瘤病情缓解. 但作用有限. 病情的缓解也较为短暂. 仅有 1 ~ 2 个月.
最常被引用 的文献当属 1904 年美国医生 Dock 发表的论文. 报道的是一例粒细胞性白血病患者. 在罹患流感后病情 缓解. 肿大的肝、 脾缩小到近乎正常大小. 异常升高的白细胞数目也减少达 70 倍之多. 之后. 1912 年 一位意大利医生 N G De Pace 在巴黎的一次会议上又报道了一位宫颈癌的患者. 在被狗咬伤注射狂犬疫 苗后出现了肿瘤消退的情况. 此后. 又有零星报道. 如白血病、 霍奇金病、 Burkitt 淋巴瘤等患者在罹患 麻疹. 淋巴细胞性白血病患儿在感 水痘后. 病情缓解. 归纳起来.
这些病例大都有如下特征:
1、罹患 的多是白血病或淋巴瘤，
2、年纪轻. 且免疫系统功能低下，
3、病毒感染为自然状态下的自发感 . 病毒感染所致病情缓解有限. 持续时间较短. 患者最后都受累于原发肿瘤疾患而死亡.
这些早期的临床观察，促发了病毒治疗肿瘤的科学研究.
人类利用病毒治疗疾病的历史可谓悠久. 如我国较早期的人痘法、 18 世纪英国的牛痘 “种痘 (vac¯ cination)” 法预防天花等. 但病毒一直是以一种 “具有感 性、 可过滤性和需要活的宿主” 的形式被人 类所认知.
随着病毒体外扩增的实现和电子显微镜的出现. 人类对病毒的结构、 组成及生物学特性有了 更深入的了解. 在 20 世纪的 50、 60 年代. 开始了利用病毒在培养的人类肿瘤细胞、 免疫抑制动物及随 后的对人类肿瘤的治疗性研究.
首次用于治疗性研究的是乙型肝炎病毒. 此后又有埃及 101 病毒、 腺病 毒及腮腺炎病毒等. 但当时的研究利用的是含有人类或动物病毒的体液来感 癌症患者. 多数情况下. 病毒往往被宿主的免疫系统所清除. 因而不能对肿瘤的生长产生影响。在免疫功能受损的患者. 持续的感染有可能使肿瘤消退. 但由于病毒为野生型. 不可避免地带来病毒感 的危险及其他一些毒副作用. 利用病毒治疗肿瘤在 20 世纪 60、 70 年代曾一度达到高潮. 但由于治疗效果有限和不可控制的毒副作用 而限制了其应用. 病毒治疗被搁置了很长一段时间.
近年来. 随着病毒学、 遗传学及现代分子生物学的 发展. 各种病毒基因的功能和作用机制日益清楚. 并且随着基因工程等技术的进步. 人们已经能够对病 毒基因组进行各种定向操作和改造. 从而定向地改变和控制病毒的行为和功能. 以及选择性溶瘤病毒的 出现和野生型病毒 (或自然变异的弱毒病毒株) 基因改造的研究. 肿瘤的病毒治疗得以快速发展. 一 些病毒在进行基因工程改造后成为安全性高、 效率高及具有肿瘤靶向性的新型溶瘤病毒.
脑胶质瘤和其他大多数恶性肿瘤一样. 由于基因型和表型的变化多样. 对放化疗等多种治疗都有抵 抗. 而且. 颅内肿瘤由于血脑屏障的存在使化疗药物无法到达肿瘤组织. 客观上也限制了大多数化疗药 物的药效. 再加之胶质瘤一开始就浸润到了周围正常脑组织中. 致使外科手术几乎不可能完全切除肿 瘤. 另辟新径寻找其他有效辅助治疗手段已成共识. 溶瘤病毒治疗胶质瘤成为目前胶质瘤治疗新方法研 究领域热点之一.
第一节 溶瘤病毒类型
溶瘤病毒通常是指一类可选择性感染并杀伤肿瘤细胞. 而对正常组织和细胞几乎不造成伤害的病毒. 天然的溶瘤病毒有麻疹病毒、 呼肠孤病毒、 新城疫病毒、 细小病毒和水疱性口炎病毒等，某些病毒 的突变株. 由于缺失某些致病性基因. 从而丧失了致病性. 但保留了特异性溶瘤作用的特性. 也被称为 溶瘤病毒.
如单纯性疱疹病毒 1 型 (herpes simplex virus 1. HSV¯1)、 腺病毒 (adenovirus. Adv) 及牛 痘病毒的某些突变株等。
此外. 还有一种溶瘤病毒. 是经过基因工程改造、 携带外源治疗性基因的重组 溶瘤病毒. 这类病毒的野生型具有致病性. 通过突变或缺失一些病毒基因以及插入一些肿瘤靶向性基因 或肿瘤特异性启动子后可使其丧失在正常细胞中复制的能力. 但保持或增强了对肿瘤细胞的感 能力. 从而获得了肿瘤靶向性.
重组溶瘤病毒为目前临床试验中最常用的一种. 其安全性和杀伤肿瘤细胞的有 效性都获得较大改善和提高.
溶瘤病毒有别于常用于遗传工程中的病毒载体. 作为载体的病毒以携带外源性基因为目的. 可以将 DNA 或 RNA 片段运载到靶器官、 靶组织或靶细胞. 但不具有溶瘤特性，而重组溶瘤病毒虽也进行了遗 传工程改造. 但其主要的性能仍是以其特异性的溶瘤作用为主. 基因工程的操作以改善病毒的安全性和 提高对肿瘤细胞的杀伤效果为目的.
一、 天然溶瘤病毒
有些病毒天然就具有肿瘤趋向性和溶瘤活性. 能在肿瘤细胞中有效复制直至发生肿瘤细胞的裂解. 麻疹病毒 (measles virus. MV)、 呼肠孤病毒 (reovirus)、 新城疫病毒 (newcastle disease virus. NDV)、 细小病毒 (parvoviridae)、 黏液瘤病毒 (myxoma virus)、 水疱性口炎病毒 (vesicular stomatitis virus) 及 脊髓灰质炎病毒 (poliovirus) 等都是天然的溶瘤病毒.
天然溶瘤病毒对正常细胞几乎不起破坏作用或作用较小. 其能够具有靶向肿瘤细胞的机制目前认为，主要有:
（1）肿瘤细胞能够提供满足病毒复制所需营养: 病毒复制需要依赖宿主细胞提供合成自身结构和 功能所需各种营养物质. 而肿瘤细胞生长旺盛. 相比于正常细胞具有对周围环境中营养物质的 “掠夺优 势”. 能够充分为病毒复制提供物质来源。
（2）肿瘤细胞基因缺陷，缺乏抗病毒细胞因子: 病毒感 正常 细胞会引起细胞的防御反应. 并产生干扰素 (interferon. IFN) 等抗病毒因子. 但肿瘤细胞由于癌基因 的作用等使 IFN 的产生和作用受限. 使病毒得以在宿主细胞内顺利完成复制.
1、麻疹病毒
是新近开发的一种治疗胶质瘤的溶瘤病毒. MV 感 与细胞的 CD46 受体密切相关. MV 通过与 CD46 结合. 获得进入细胞的能力. CD46 受体在胶质瘤中过表达. 这使得病毒在肿瘤细胞中优先复制. 从而产生溶瘤作用. MV 通过形成能够诱导细胞凋亡的多核巨细胞合胞体来杀伤肿瘤细胞. MV 的优势 在于有着较高的安全性. 与其他病毒相比不会导致较严重疾病. 近来. 溶瘤 MV 被认为在移植模型中具 有抗胶质瘤干细胞活性. 因此有可能具有靶向耐受和复发的机制. 为追踪患者的 MV 表达. 病毒被改造 成可产生分泌性癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen. CEA). 胶质瘤细胞中并不表达 CEA. 而它能被常 规实验室试验检测. 这使得在瘤内注射病毒后. 能够通过检测血清中的病毒产物而识别. MV¯ CEA 治疗 复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验正在进行中.
2、呼肠孤病毒
为双链 RNA 病毒. 在人类呼吸道和消化道中可分离出此病毒. 呼肠孤病毒对正常成人无明显致病 性. 但对 Ras 通路异常的肿瘤细胞具有特异靶向裂解作用. 其作用机制目前认为可能在于: 感 正常细 胞时. 病毒双链 RNA 可导致细胞蛋白激酶 R (protein kinase R. PKR) 的磷酸化和活化. 活化的 PKR 进 一步磷酸化真核起始因子 2α (eukaryotic initiation factor¯2α. eIF¯2α). 导致蛋白合成受阻并抑制病毒复 制ꎻ 而在已有 Ras 信号通路活化的肿瘤细胞中 PKR 不被活化. 病毒得以正常复制. 病毒在细胞内不断 复制和积累. 最终导致细胞死亡和病毒释放.
在非中枢神经系统恶性肿瘤的治疗性实验和临床研究中. 呼肠孤病毒瘤内注射或静脉应用已显示出 良好的安全性和有效性. 恶性胶质瘤中约有 88% 的肿瘤 PKR¯ Ras 通路异常. 提示恶性胶质瘤可能是呼 肠孤病毒治疗的理想靶标.
一项针对 12 例复发性恶性胶质瘤的I期临床试验表明. 瘤内注射呼吸道肠 道病毒 (剂量为1 ×107 ~1 ×109TCID50) (TCID50: tissue culture infectious dose. 50%组织细胞感 指 数). 患者的中位无进展生存期为 4.3 周. 中位生存期达到 2.1 周. 组织学上未见有一例病毒性脑炎发 生. 也未发现有与治疗相关的其他毒性反应. 说明机体对呼肠孤病毒有较好的耐受性. 另一项用呼肠孤 病毒治疗复发性恶性胶质瘤的I期临床试验也已完成 (15 例). 此项试验中. 病毒剂量比前述试验增加 了10 倍 (1 ×108 ~1 ×1010TCID50). 仅发现有1 例患者出现可能与治疗相关的3 级不良反应. 瘤内注射 的有效性和安全性再次得到证实.
呼肠孤病毒治疗恶性肿瘤的安全性已经得到认可. 但治疗效果有待提高. 此外. 呼肠孤病毒的溶瘤 分子机制尚未完全阐释. 是否可以联合其他疗法或进行基因工程改造进行病毒重组以改善疗效还在进一 步探索和实践中.
3、新城疫病毒
新城疫病毒又称新城鸡瘟病毒. 为单股负链 RNA 病毒. 属副粘病毒科. 在禽类中有广泛的天然宿 主并导致禽类呼吸系统、 中枢神经系统疾病. NDV 所引发的禽类新城疫. 发病率高、 致死率高. 给世 界养禽业发展造成巨大威胁. 被国际兽疫局列为禽类重要的 A 类传染病. 在中国也被列为禽类I类传染病. 人类感 NDV 可引起结膜炎或淋巴腺炎.
NDV 编码 6 种病毒蛋白. 致病力的强弱取决于其中神经氨酸酶蛋白 HN ( hemagglutinin neuramini¯ dase. HN) 和融合蛋白 F (fusion F) 两种病毒蛋白. 这两种包膜糖蛋白与病毒感 宿主细胞的能力相 关. F 蛋白有使病毒囊膜与宿主细胞融合. 导致病毒传入宿主细胞膜的作用，HN 蛋白参与病毒粒子与 细胞受体的最初吸附. 并能促进 F 蛋白引发的病毒与细胞膜的融合. 这样. 病毒通过与宿主细胞膜的融 合将病毒基因组带入宿主细胞内. 进而完成病毒复制及包装等过程.
NDV 按其致病性可分为 3 种类型: 强毒性、 中等毒性和弱毒性. 某些 NDV 弱毒株具有天然溶瘤特 性. 对多种肿瘤有直接毒性作用. 能选择性地引起人和动物的多种肿瘤细胞凋亡. 具有潜在的治疗肿瘤 的作用. 而对机体本身的非肿瘤细胞却没有影响. 早在 20 世纪 60 年代就曾有报道. 粒细胞性白血病患 者 NDV 静脉注射后病情获得缓解. 宫颈癌患者瘤内注射 NDV 后肿瘤体积显著缩小等. NDV 弱毒株的溶 瘤作用及对人体具有安全性. 已被越来越多的临床前研究和临床研究所证实. 美国国家癌症研究院 (National Cancer Institute. NCI) 已将 NDV 列入补充和替代医学 (complementary and alternative medicine. CAM) 范畴.
目前. NDV 在肿瘤治疗中的应用包括: （1）肿瘤的溶瘤治疗，（ 2）通过诱导细胞因子和 IFN. 用于非特异性免疫刺激，（3）作为瘤苗. 诱导细胞毒性 T 淋巴细胞和迟发型超敏反应，（ 4）作为治疗性基因 的病毒载体应用于肿瘤治疗等.
有证据表明. NDV 更加容易感 高级别胶质瘤细胞尤其是多形性胶质母细胞瘤细胞. 这与 NDV 的 溶瘤作用方式及胶质瘤的遗传学改变密切相关. NDV 诱导肿瘤细胞发生凋亡被认为是其发挥溶瘤作用 的主要机制. 但参与其中的细胞内信号通路尚未阐明. 有报道认为至少有两条细胞凋亡途径参与其中: 细胞凋亡的外在途径和内在途径 (又称线粒体途径). 对现有文献做一归纳. 目前 NDV 的溶瘤机制可能 主要是通过以下几点来实现:
（1）细胞凋亡的外在途径: 细胞凋亡的外在途径被认为起主要作用. 在此途径中. 肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor alpha. TNF¯α) 通过诱导肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 (tumor necrosis fac¯ tor¯related apoptosis¯inducing ligand receptor. TRAIL). 继而激活 Caspase¯8. 从而引发 Caspase 级联反应. 导致细胞发生凋亡.
（2）细胞凋亡的内在途径: 内在途径虽不是 NDV 感 引起细胞凋亡的主要机制. 但 有报道认为 NDV 是通过内在途径启动了细胞程序性死亡路径. NDV 感 细胞后触发细胞的内在凋亡分 子机制为线粒体凋亡通路依赖性. NDV 的感 导致线粒体膜通透性增加. 释放细胞色素 C. 通过激活 Caspase¯9. 继而引发 Caspase 级联反应. 导致细胞凋亡.
（3）内质网应激 (ER stress): NDV 的复制活动 可激发内质网应激反应. 从而抑制转录活性. 导致细胞周期阻滞 (cell cycle arrest).
（4）NDV 与 Rac1 蛋 白相互作用导致的合胞体形成致使细胞周期阻滞: Rac1 是信号通路 Ras 的下游因子. 对维持细胞的正 常功能至关重要. 但在异常激活状态下. 具有促进肿瘤细胞增殖、 侵袭和新生血管生成的作用. 有研究 表明. NDV 更易在 Rac1 活性化的细胞中进行复制. 因此 Rac1 异常活化的胶质母细胞瘤细胞对 NDV 具 有趋向性. NDV 感 初期 Rac1 的表达呈线性增加. 但在感 后 12h. Rac1 的表达显著下调ꎻ NDV 与 Rac1 相互作用形成合胞体. 可使细胞周期阻滞在 S 期. 此外. 还有许多其他机制参与 NDV 对肿瘤细胞 的趋向性及溶瘤作用.
Wilden (2009) 等研究表明 NDV 对细胞分泌的视黄酸诱导基因¯1 (retinoic acid¯inducible gene 1. RIG¯1)、 干扰素调节因子¯3 (interferon regulate factor 3. IRF3)、 干扰素调节因子¯7 (interferon regulate factor 7. IRF7) 和 IFN¯ beta 抗病毒基因表达产物敏感性较强. 在正常细胞中这些抗病毒基因为高表达. 而恶性肿瘤细胞中表达水平低. 鉴于此. NDV 可以达到在肿瘤细胞中快速复制的溶瘤效果. 而由于正 常细胞抗病毒基因存在. 该病毒对正常组织的安全性则较高. Krishnamurthy (2006) 等研究表明 IFN¯ β 可以彻底抑制 NDV 在正常细胞中的复制. 而在 IFN 缺陷的细胞中复制不受影响. 证明肿瘤细胞 IFN 的 缺失是该病毒产生溶瘤作用的基础.
在 GL261 小鼠原位胶质瘤模型中. 瘤内注射 NDV. 中位生存期显著延长. 约半数的小鼠长期存活. 体外实验证实. NDV 感 GL261 肿瘤细胞. 可诱发肿瘤免疫原性细胞死亡 (immunogenic cell death. ICD). ICD 的发生与 Caspase 信号通路无关. 但可被程序性坏死特异性抑制剂 (necrostatin¯1. Nec¯1) 阻断. 提示与肿瘤坏死机制有关. 除 ICD 外. 还引发细胞自噬. 体内实验中. NDV 瘤内注射. IFN¯ γ ( + ) T 细胞浸润. 并伴随骨髓来源抑制细胞减少. 在免疫缺陷鼠和 CD8 ( + ) T 细胞缺失动物中. NDV 延长生存期作用有限.
目前. 已有两株NDV. MTH¯68/H和NDV¯HUJ被应用于恶性胶质瘤的治疗. 2004年. Csatary报 道. 4 例高级别多形性胶质母细胞瘤患者在经传统抗肿瘤治疗失败后. 选用 MTH¯68/H 病毒株进行治 疗. 患者的生存质量得到提高. 生存期延长. 达到 5 ~ 9 年. 2006 年. Freeman 报道. 用 NDV¯ HUJ 治疗 11 例恶性胶质瘤进行临床I / II期试验. 中位 PFS 为 12 周. HUJ 的安全性和疗效得到肯定. 一些患者 虽有发热等反应. 但不影响其应用上的安全性和患者对其的耐受性. PV701 也是一种 NDV. 在使用 PV701 治疗其他实体肿瘤的I期临床试验中. 62 个病例中有 14 例在 4 ~ 30 个月内没有出现肿瘤复发.
4、细小病毒
属于细小病毒属细小病毒科家族. 无包膜. 单链平均基因组大小为5kb的DNA病毒. 由两个大的开放 阅读框架和重复的非结构编码 (NS1 和 NS2) 组成. 数个属中的细小病毒都表现出溶瘤特性. 其中鼠细小 病毒和小鼠微小病毒是比较常见的溶瘤病毒. 在动物模型中证实具有溶瘤作用. 而对正常细胞影响很 小. 与其他溶瘤病毒不同. 细小病毒能够越过血脑屏障感 胶质瘤. 其优势在于. 不需要重复开颅. 可 以多次静脉注射给药. 微小病毒H¯1可以在人胶质瘤细胞株中高效复制. 在相关治疗结肠癌的研究中也 已证实有抗肿瘤作用. 并已应用于临床试验. 针对复发性胶质母细胞瘤的临床I/II期试验正在进行中.
5、黏液瘤病毒
属于痘病毒科 (Poxviridae). 野兔痘病毒属 (Leporipoxvirus). 为线性双链 DNA 病毒. 病毒基因组 长度约为 163 kb. 具有痘病毒的典型特点. 可在被感 细胞的细胞质内复制和装配. 黏液瘤病毒具有高 度的物种特异性. 兔是其唯一易感动物. 其他动物和人没有易感性. 但 MV 却只对欧洲兔具有极强的致 病性. 为欧洲兔的一种致死性病毒. 可引起特异性的兔黏液瘤病.
有研究表明. 尽管 MV 的天然宿主物种极其有限. 但它却能在体内外有效感 和杀伤多种非兔源性 肿瘤细胞. 已有研究证实. MV 在多种移植瘤动物模型中. 如免疫活性鼠和免疫缺陷鼠的胶质母细胞 瘤、 髓母细胞瘤、 黑色素瘤及胰腺癌等移植瘤模型中都具有溶瘤活性. 且由于其对人及其他动物. 甚至 免疫缺陷鼠都不具有致病性. 因而其安全性也得到认可. 被认为是一种十分安全的治疗用溶瘤病毒.
MV 对胶质瘤的治疗性实验最初是在人类胶质母细胞瘤的原位异种移植免疫缺陷鼠中进行的. 颅内 原位注射 MV. 观察到原位移植的肿瘤体积逐渐缩小且未发生任何病毒引发的不良反应. 证实 MV 即使 是颅内注射也具有安全性. 研究表明. MV 可有效感 各种人类肿瘤细胞. 并下调被感 细胞的 MHCI 的表达. Ogbomo (2013) 等证实. MV 在胶质瘤的体内外治疗性实验中. 可导致胶质瘤细胞表面 MHC I表达下调. 由此增强 NK 细胞介导的杀伤肿瘤细胞作用. 所以 MV 感 肿瘤细胞后至少可通过以下两 种机制杀伤肿瘤细胞: 1直接的溶瘤活性导致肿瘤细胞的裂解ꎻ 2激发早期免疫细胞介导的抗肿瘤反应 以杀伤肿瘤细胞.
由于 MV 仅能感 邻近的肿瘤组织. 不能远方播散. 导致其溶瘤效果受限. 有研究试图利用基因工 程手段. 通过改造病毒. 从而增强其在肿瘤组织中的播散能力. 提高其溶瘤效果. VV F11 蛋白具有抑 制 Rho 信号通路作用. Irwin (2012. 2013) 将 VV F11 基因导入 MV 基因组中制备出 MV¯ F11L. 发现 VV F11 蛋白的表达可有效增强 MV 在猴、 兔细胞系中的复制能力. 即使是在人类肿瘤细胞系中. MV¯ F11L 的复制能力也较其野生型强. 在人类乳腺癌的异种移植模型鼠中. MV¯ F11L 可有效延长荷瘤鼠的 生存期. 在双侧种植乳腺癌的模型鼠中. 即使单侧注射 MV¯ F11L. 相比于野生型 MV. 也可使对侧肿瘤 体积明显缩小. 表明. VV¯ F11L 蛋白具有增强 MV 病毒在肿瘤组织间播散的能力. 目前. MV 的研究还 仅限于动物实验阶段. 尚未应用于临床试验.
6 、水疱性口炎病毒
为负链 RNA 病毒. 对 IFN¯ α / β 十分敏感. 通过基因改造使其成为溶瘤性 VSV 的一种方法就是将 IFN 基因重组至 VSV. IFN 过表达. 可以使重组病毒的感 力明显下降. 日本学者将鼠 IFN¯ β 重组至 VSV 获得重组病毒 rVSV¯ IFNβ. 但是研究表明 rVSV¯ IFNβ 仍然能在 IFN 缺陷的转化细胞系中大量增殖 并导致细胞凋亡. 另一方法是删除 VSV 的 B18R 基因. 细胞分泌的 IFN 能被该基因编码的产物中和. B18R 缺失的 VSV 感 正常细胞时. IFN 可终止病毒增殖. 而感 IFN 缺陷的肿瘤细胞时. B18R 缺失的 VSV 仍能大量增殖产生溶瘤作用.
7、脊髓灰质炎病毒
属于微小核糖核酸病毒科的肠道病毒属. 是引起脊髓灰质炎 ( 又称小儿麻痹) 的病毒. 20 世纪 50 年代中期. 脊髓灰质炎病毒的减毒活疫苗已用于脊髓灰质炎的预防接种.
脊髓灰质炎病毒感 细胞依赖于细胞表面受体CD155的表达及表达水平. Necl¯5 (Nectin¯likemole¯ cule 5). 又称 CD155. 是免疫球蛋白超家族中的一种细胞黏附分子. 在胚胎发育时期大量表达. Necl¯5 在细胞的活性、 黏附、 分化、 迁移、 增殖中起重要作用. Necl¯5 在多种肿瘤组织中广泛表达. 如结肠 癌、 肺腺癌、 乳腺癌、 黑色素瘤等. 在中枢神经系统中. Necl¯5 在胶质母细胞瘤中高表达. 被认为与胶 质母细胞瘤的侵袭和播散密切相关. 表达 Necl¯5 的肿瘤细胞对脊髓灰质炎病毒易感. 脊髓灰质炎病毒 感 肿瘤细胞可引起细胞毒作用. 杀伤肿瘤细胞.
为降低对正常细胞的致病性. 美国杜克大学神经外科的 Mattihas 实验室. 采用基因工程化手段对脊 髓灰质炎病毒进行了改造. 将脊髓灰质炎病毒与导致感冒的鼻病毒 (rhinovirus) 进行嵌合. 制备出重组 病毒 PVSRIPO. 该重组病毒可特异性感 Necl¯5 表达阳性的肿瘤细胞并在其中进行自我复制. 直至细 胞死亡. PVSRIPO 的抗肿瘤机制一方面是由于病毒可直接杀伤肿瘤细胞. 另一方面可能在于激发了宿主 对感 细胞的免疫反应. 一项针对复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验表明. 应用增强对流方式 (con¯ vection¯ enhanced delivery. CED) 将 PVSRIPO 注入瘤内. 13 例幕上胶质母细胞瘤病例中. 仅有 1 例发生 剂量限制性毒性反应. 截至结果发表. PVSRIPO 瘤内注射显示安全、 有效. 试验还在持续进行中.
主要作者简介：刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心，北京市卫生技术高层次人才——神经外科学科带头人。
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